Debutnya di Serie A terjadi pada 25 Oktober 2015 dalam pertandingan melawan US Sassuolo Calcio, di mana ia menjadi starter pada usia 16 tahun dan 8 bulan.  

Hal ini menjadikan Gianluigi Donnarumma penjaga gawang termuda yang memulai pertandingan dalam sejarah Serie A. 

Sejak saat itu, Gianluigi Donnarumma menjadi pilihan utama di bawah mistar gawang Milan, mencatat 30 penampilan di musim perdananya dan hanya kebobolan 29 gol. 

Pada Oktober 2016, surat kabar Inggris The Guardian menobatkan Gianluigi Donnarumma sebagai talenta terbaik untuk generasi 1999. 

Selama musim 2016/2017 dan 2017/2018, Gianluigi Donnarumma bermain penuh dalam setiap pertandingan liga, membantu Milan finis di posisi keenam secara berturut-turut. 

Gianluigi Donnarumma juga merasakan kompetisi Eropa dengan tampil di Liga Europa UEFA setelah berhasil melalui babak kualifikasi. 

Namun, setelah kontraknya berakhir pada 30 Juni 2021 dan negosiasi perpanjangan yang tidak mencapai kesepakatan, Gianluigi Donnarumma memutuskan untuk meninggalkan Milan.

Pada musim panas 2021, Gianluigi Donnarumma bergabung dengan Paris Saint-Germain (PSG) di Ligue 1 Prancis dengan kontrak hingga 30 Juni 2026. 

Kepindahan Gianluigi Donnarumma ke PSG segera membuahkan hasil, dengan ia dinobatkan sebagai Penjaga Gawang Terbaik Dunia IFFHS pada November 2021.